FORGEN

FORSCHUNGSVERBUND GRUNDLAGEN GENTECHNISCHER VERFAHREN

FORGEN II VV4 Faomyvirusvektoren für die Gentherapie

Arbeitsfeld:

Projektziel

Experimentelle Virusvektoren für die somatischen Gentherapie, die auf Foamyviren basieren, haben eine Reihe von Vorteilen gegenüber bereits etablierten viralen Vektorsystemen. Um diese Vorteile nutzbar zu machen, sollen drei Teilziele in unserem Projekt verfolgt werden: Erstens sollen Foamyvirusvektoren produziert werden, die sogenannte Suizidgene in Tumorzellen transferieren. Zweitens sollen in der ersten Antragsphase bereits hergestellte Vektoren verbessert werden. Schließlich soll die Integration von Hybridviren zwischen den apathogenen Foamyviren und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in das Wirstzellgenom untersucht werden.

Projektbeschreibung

Die Expression von Suizidgenen in Tumorzellen ist ein Weg, Tumore gentherapeutisch zu bekämpfen. Diese Suizidgene kommen beim Menschen normalerweise nicht vor, und sie sind auch an sich harmlos; sie sind aber in der Lage, ebenfalls harmlose Medikamente (Vordrogen) in hochtoxische Substanzen zu verwandeln. Gelingt es, Suizidgene spezifisch in Tumore zu übertragen, können die Tumorzellen nach Gabe der Vordroge abgetötet werden. Das Problem besteht in der spezifischen Einbringung des Suizidgens in die Tumorzellen. Eine Möglichkeit dies zu erreichen besteht darin, die Unterschiede auszunutzen, die sich zwischen dem schnell teilenden Tumorgewebe und dem normalerweise ruhenden Normalgewebe ergeben. Es gibt eine Reihe verschiedener Suizidgen/Vordrogen-Kombinatio-nen, die in unterschiedlichen Vektorsystemen unterschiedlich gut funktionieren. Im Rahmen unseres Projektes sollen verschiedene dieser Kombinationen im Foamyvirusvektorsystem getestet werden und dann von unseren Kooperationspartnern (Projekt VV1 Salmons und Projekt VV3 Wolf) in Tiermodellen für Brustdrüsenkrebs auf ihre Effizienz getestet werden, diese Tumore zu beseitigen.

Eine Reihe von für die Gentherapie interessanten Genen hat sich bislang der Expression in Virusvektoren widersetzt. Dies liegt unter anderem auch an der Größe dieser Gene, die die Kapazität der verwendeten Virusvektoren Fremdgene aufzunehmen überstieg. Da Foamyviren über eine größere Kapazität verfügen, möchten wir untersuchen, inwieweit sie zur Aufnahme der schwer exprimierbaren Gene in der Lage sind. Schließlich gibt es einige Besonderheiten im Replikationszyklus von Foamyviren, die darauf hindeuten, das die Integration des Virus in das Wirstzellgenom sich von der anderer Retroviren unterscheidet und einer Regulation zugänglich ist. Die Integrase ist bei Retroviren ein für die Virusvermehrung notwendiges Virusenzym, dessen Inhibition einen bedeutenden Fortschritt bei der antiretroviralen Therapie darstellen würde. Wir möchten deshalb diesen wichtigen Schritt im Vermehrungszyklus eines Retrovirus genauer untersuchen und versuchen, Hemmer der Integrase zu entwickeln, die letzlich bei der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt werden sollen.

Anwendung in der Praxis:
Wirtschaftlicher Nutzen: Die Entwicklung von gentherapeutischen Strategien ist ein langfristiges Projekt. Es gibt weltweit noch keine kommerziell verwertbaren gentherapeutischen Verfahren in der klinischen Praxis. Allerdings ist dieses Forschungsfeld stark in Bewegung und die mittelfristigen Zukunftsaussichten werden in medizinischer und wirtschaftlicher Hinsicht allgemein als sehr günstig angesehen. Dem entsprechend zeigt sich auch in Deutschland ein zunehmendes Interesse der Industrie, die Biotechnologie zu unterstützen. Zwei Unternehmen der pharmazeutischen Industrie, Bavarian Nordic (Martinsried) und Bayer AG (Leverkusen), unterstützen unsere Arbeiten in gleichem Umfang wie die Bayerische Forschungsstiftung.