FORGEN

FORSCHUNGSVERBUND GRUNDLAGEN GENTECHNISCHER VERFAHREN

FORGEN II VV1 Gentherapie mittels retroviraler Vektoren zur Behandlung von Brustkrebs

Arbeitsfeld:

Arbeitsgebiet

Die Therapieverfahren der Wahl für eine prä- bzw. postoperative Behandlung von Brustkrebs sind heute immer noch die Strahlen- und Chemotherapie, die völlig unspezifisch wirken und somit in sehr hohen Dosen eingesetzt werden müssen. Hierdurch treten starke Nebenwirkungen auf, da nicht nur sich teilende Tumorzellen abgetötet werden, sondern auch nicht-proliferierendes gesundes Gewebe. Eine zielgerichtete Gentherapie mit retroviralen Vektoren, die auf dem Maus-Leukämie-Virus (MLV) beruhen und therapeutische Gene tragen, stellt eine gute Alternative für die Behandlung von Brusttumoren dar. Ein retroviraler Vektor ist ein ideales Vehikel für diesen Zweck, da dessen DNA in das Wirtszellgenom integriert und somit auf jede Tochterzelle vererbt wird.

Projektziel

Obwohl retrovirale Vektoren bereits in klinischen Studien gegen Krebs eingesetzt wurden, müssen Probleme der Sicherheit und Effizienz gelöst werden. Ziel dieses Projektes ist die Herstellung einer neuen Art von retroviralen ProCon (Promotor Conversion) Vektoren mit gewebe- und tumor-spezifischen regulatorischen Sequenzen zur Expression und Replikation von therapeutischen Genen in den gewünschten Tumorzellen und Metastasen.

Projektbeschreibung

Um die Anwendbarkeit und die Spezifität von neuen Promotorelementen, die von endogenen Retroviren stammen, prüfen zu können, sollen die von Projekt VV2 Leib-Mösch identifizierten brusttumorspezifischen HERV-LTR-Sequenzen in den ProCon Vektor eingebracht werden. In der Zellkultur wird dann damit zuerst die zellspezifische Expression getestet, bevor in transgenen Tieren (Projekt VV3 Wolf und Fa. Agrobiogen GmbH) die gewebespezifische Expression in ausgewählten Organen der Tiere untersucht wird. Um die Möglichkeit einer Behandlung von Metastasen zu gewährleisten und um die Sicherheit und Effizienz der retroviralen Vektoren zu erhöhen, sollen neue weiterentwickelte ProCon Vektoren konstruiert werden, die brustspezifische Promotoren tragen und in die neue therapeutische Gene (Projekt VV4 Rethwilm) in die 3´LTR, unter Beibehaltung des gesamten retroviralen Kodierungspotentials, eingebaut werden. Diese Vektoren werden auf ihr therapeutisches Potential hin in Tiermodellen für Brustkrebs getestet. Einige dieser Tiermodelle stehen bereits zur Verfügung, andere werden für dieses Projekt neu entwickelt.

Anwendung in der Praxis:
Wirtschaftlicher NutzenBrustkrebs ist die häufigste Todesursache bei Frauen im Alter zwischen 45 und 54 Jahren, wobei die Häufigkeit jährlich um 3% steigt. Männer von Familien, die genetisch für Brustkrebs prädisponiert sind, können ebenfalls an dieser Krankheit leiden. Eine verträglichere und schonendere Therapiemöglichkeit wird als sehr dringend eingeschätzt, da die bestehende Strahlen- und Chemotherapie mit starken Nebenwirkungen verbunden ist und bei langanhaltender Therapie auch zu neuen Krebsarten führen kann. Die neue ProCon Technologie stellt für die Zukunft eine echte Alternative dar. Unmittelbar nach Überprüfung der neuentwickelten retroviralen Vektoren in Tiermodellen soll das ProCon System zuerst in klinischen Studien mit Hunden eingesetzt werden, da Hund und Mensch eine der wenigen Spezies sind, die von Brustkrebs betroffen sind. Danach ist eine klinische Studie beim Menschen angestrebt. Bavarian Nordic ist eine internationale biopharmazeutische Firma mit dem Ziel, neue Therapietechnologien zur Behandlung von Krebs- und Infektionserkrankungen zu entwickeln.