FORGEN

FORSCHUNGSVERBUND GRUNDLAGEN GENTECHNISCHER VERFAHREN

FORGEN II IS6 Entwicklung von Lebendimpfstoffen zur Tumortherapie und -prophylaxe

Arbeitsfeld:

Projektbeschreibung

Die Unfähigkeit des körpereigenen Abwehrsystems, bösartig veränderte Krebszellen zu erkennen und zu zerstören, ist die Hauptursache für den oftmals tödlichen Verlauf dieser Erkrankungen. Die genaue Kenntnis der Natur der Veränderungen in Krebszellen und neue Verfahren zur wirksamen Stimulation des Immunsystems machen es heute erstmals möglich, Impfstoffe zu entwickeln, die nicht nur bei der Behandlung von Krebs zum Einsatz kommen sollen, sondern auch einen wirksamen Schutz gegen die Entstehung dieser Krankheit darstellen. Ein vielversprechender Ansatz zur Entwicklung solcher Tumorvakzine stellen die von uns entwickelten Methoden zur Übertragung von Antigenen und Antigen-kodierenden DNAs mit Hilfe von attenuierten intrazellulären Bakterien, insbesondere Salmonella enterica und Listeria monocytogenes, dar. Diese rekombinanten Lebendimpfstoffe ermöglichen die Induktion unterschiedlicher, insbesondere zellulärer Immunantworten (Th1 und CTL) gegen beliebige Antigene. Dieser Befund veranlaßt uns, die Strategie auf die Immuntherapie bestimmter Tumore anzuwenden. Dazu sollen als ”Antigene” zunächst Raf und HER-2 eingesetzt werden, die in einer Vielzahl von Tumoren überexprimiert vorkommen. Raf- und Her-2 cDNAs bzw. Teile davon, die potentielle CD8 T-Zellepitope tragen, sollen in geeigneten Salmonella Vakzin-Stämmen exprimiert und über das Typ I HlyA-Sekretionssystem ausgeschleust werden. Das System soll so modifiziert werden, daß entweder präferentiell Th1, CTL oder eine Kombination von beiden T-Zellantworten induziert wird. Dazu sollen die bereits vorhandenen Vektoren entsprechend verbessert werden. Parallel sollen die entwickelten Vektoren zur DNA-Übertragung durch attenuierte Listeria monocytogenes Stämme so weiterentwickelt werden, daß sie für in vivo Applikation geeignet sind. In diese Vektoren sollen ebenfalls die oben erwähnten Tumorantigene (bzw. Teile davon) eingesetzt werden. Zusätzlich soll versucht werden, dendritische Zellen mit Hilfe dieser Vektoren in vitro mit den Tumorantigenen zu beladen. Diese Tumorvakzine sollen in einem experimentellen Maus-Tumor-Modell, das bei uns etabliert ist, auf ihre therapeutische und präventive Wirksamkeit getestet werden.

Anwendung in der Praxis:
Wirtschaftlicher Nutzen

In Deutschland erkranken jährlich etwa 320.000 Menschen an Krebs. Obwohl die genetischen Ursachen der Krebsentstehung in den letzten Jahren ausführlich untersucht wurden, fehlt es immer noch immer an wirksamen Methoden für die Behandlung dieser Erkrankung. Der von uns gewählte Weg nützt die neuesten Erkenntnisse bezüglich gestörter zellulärer Prozesse bei dieser Krankheit und wählt für die Auslösung einer Krebs-gerichteten Immunantwort eine Strategie, die sich seit Jahren bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bewährt hat. Ziel unserer Arbeit ist die Entwicklung einer billigen und effizienten Krebsvakzine, die sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch einsetzbar ist. Der industrielle Partner bei diesem Forschungsprojekt ist Prevac GmbH (Würzburg), die große Kompetenz in der Erforschung der Karzinogenese, der Wirt-Pathogen Interaktion und der Entwicklung von attenuierten Lebendimpfstoffen besitzt.