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BAYERISCHER FORSCHUNGSVERBUND INFEKTIONSPROTEKTION DURCH NEUE DIAGNOSTIKVERFAHREN UND THERAPIEANSäTZE

DT-6 Antibiotikaresistenz von Pseudomonas aeruginosa bei Cystischer Fibrose

Arbeitsfeld:

Die Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist die häufigste autosomal rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung der kaukasischen Bevölkerung. Ein Defekt im sog. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) führt zur Bildung eines hyperosmolaren, hochviskosen Sekrets und somit zur Funktionsstörung in verschieden Organsystemen (v.a. Lunge und Verdauungstrakt). Die in den Atemwegen resultierenden chronischen bakteriellen Infektionen, v.a. verursacht durch Pseudomonas aeruginosa (PA), dominieren das Krankheitsbild. Die regelmäßige Gabe von Antibiotika (intravenös oder inhalativ) ist eine der wichtigsten Maßnahmen zur Behandlung der Patienten. Trotz einer im Labor nachgewiesenen Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika verbleibt PA in den Atemwegen und führt zu einer zunehmenden Schädigung des Lungengewebes. Diese Persistenz von PA in der Lunge wird u.a. auf die Bildung bakterieller Biofilme (bakterielle Aggregate) mit reduzierter Antibiotika-Empfindlichkeit zurückgeführt. Im vorliegenden Projekt soll untersucht werden welche Mechanismen zu der erhöhten Antibiotikatoleranz von PA in der Lunge beitragen um so neue antibakterielle Angriffspunkte aufzuzeigen. Die mikrobiologische Resistenztestung beruht in der Regel auf Methoden, die sich hinsichtlich der Testbedingungen wahrscheinlich deutlich von denjenigen am Infektionsort unterscheiden. In diesem Projekt gilt es ein Verfahren zu etablieren, das diesen Bedingungen weitgehend ähnlich ist. Hierzu wird das sog. dreidimensionale extrazelluläre Kollagenmatrixgel (3D-ECM-Gel), das z.B. das sauerstoffarme Milieu der CF Lunge simuliert, eingesetzt. Ziel ist die dosisabhängige (intravenös oder inhalative Applikation) Wirkung von Antibiotika (v.a. Tobramycin) und die zugrundeliegenden Mechanismen der erhöhten Antibiotikatoleranz von PA zu untersuchen, u.a. um dieses Prinzip für den Einsatz in der Routinetestung zu validieren.