FORPRION

BAYERISCHER FORSCHUNGSVERBUND PRIONEN

Wü 1 Pathogenese der Prionkrankheiten II

Arbeitsfeld:

An der Ausbreitung von Prionen nach einer peripheren Infektion im experimentellen Maussystem sind sowohl Zellen des Nervensystem als auch des Immunsystems beteiligt. Es ist jedoch bisher unklar, ob und welches Zusammenspiel zwischen peripheren Nervenzellen und Immunzellen für den Transport von Prionen ins Nervensystem erforderlich ist. Wir haben bereits gezeigt, daß Mäuse, die in den peripheren Myelin-Komponenten P0 (P0+/- Mäuse) und Connexin 32 (Cx32; Cx32-/- Mäuse) heterozygot bzw. homozygot defizient sind und einen demyelinisierenden Phänotyp haben, eine Infiltration von pathogenen Immunzellen in den erkrankten Nerven aufweisen. Eine anderen Mutante, die homozygot defiziente P0-Maus (P0-/-), zeigt einen schweren dysmyelinisierenden Phänotyp. Auch für diese Mutante ist neben einer typischen, distal betonten Axonopathie eine profunde Infiltration von Immunzellen charakteristisch. Basierend auf der engen Wechselbeziehung des Immunsystems und der genetisch verursachten Nervenkrankheiten wollten wir untersuchen, ob Cx32-/-, P0+/- und P0-/-Mäuse im Vergleich zu wildtypischen Mäusen eine erhöhte Suszeptibilität für Prionen nach einer peripheren Inokulation besitzen. Zuerst war es wichtig zu ergründen, ob die Myelinmutanten nach einer intrazerebralen Infektion mit RML Maus-Prionen sich in ihren Wurfgeschwistern unterscheiden. Dazu wurden die Tiere entweder mit einer hohen oder einer niedrigen Dosis von Mausprionen inokuliert. Bei allen Genotypen war die Überlebenszeit erwartungsgemäß von der intrazerebral applizierten Prionenkonzentration abhängig und es konnten keine Unterschiede in der Überlebenszeit zwischen den verschiedenen Genotypen festgestellt werden. Im nächsten Schritt wurden dann periphere Inokulationen durchgeführt, wobei entweder eine intraperitoneale Infektion oder eine direkte Infektion in die peripheren Nerven erfolgte. Nach intraperitonealer Infektion mit einer hohen oder einer niedrigen Prionendosis konnte kein Unterschied in den Inkubationszeiten des Mausmutanten mit verschiedenen Genotypen im Vergleich zu den Wildtyp-Tieren gefunden werden. Für eine intranervale Applikation erfoglte nur die Injektion einer hohen Dosis von Prionen. Bei keiner der P0-Mutanten (P0-/-;P0+/-) war ein signifikanter Unterschied der Überlebensraten im Vergleich zu Wildtypmäusen zu beobachten. Bei intranerval inokulierten Cx32-Mutanten zeigte sich einen leichter Trend in Richtung einer verkürzten Überlebenszeit im Vergleich zu Wildtypmäusen, was auf einen Einfluss der erhöhten Anzahl von Immunzellen auf die Infektionseffizienz hinweisen könnte.