FORNEUROCELL II

BAYERISCHER FORSCHUNGSVERBUND ADULTE NEURALE STAMMZELLEN

Die Rolle neurotropher Faktoren in der Differenzierung und Erhaltung neuraler Stammzellen und neugeborener Neurone im Hippocampus

Arbeitsfeld:

Die Entstehung neuer Neurone im Gyrus dentatus des Hippocampus wird durch neurotrophe Faktoren reguliert. Verschiedene Effekte, u.a. von Antidepressiva sowie von körperlicher Aktivität, werden über Brain-derived neurotrophic factor und seinen Rezeptor Trk-B vermittelt. Sowohl embryonale als auch adulte neurale Vorläuferzellen exprimieren Trk-B. Wir konnten zeigen, dass die Überlebenseffekte von BDNF und anderen Neurotrophinen über die integrierte Aktivierung von B-Raf und PI-3-Akt erfolgen, und dass das Scaffold-Protein Bag-1 bei diesem Prozess eine maßgebliche Rolle spielt. Diese zentrale Komponente eines Komplexes aus B-Raf und Akt bindet außerdem Glucokortikoidrezeptoren und könnte so für die Steuerung von Differenzierungsprozessen bei adulten Stammzellen eine zentrale Rolle spielen. Auch SC1, ein p75NTR-Interaktionsprotein, das die Effekte des p75NTR-Rezeptors auf die Zellzyklusregulation vermittelt, interagiert mit Trk-B. Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung der Effekte von BDNF auf die adulte Neuroneogenese und vor allem die Aufklärung der Rolle von Bag-1 und SC1 in adulten neuralen Stammzellen. Dazu sollen Mäuse für die konditionelle Aktivierung dieser Signalproteine in adulten neuralen Stammzellen generiert und an diesen Mäusen die molekularen Signalwege untersucht werden, die durch BDNF in diesen Stammzellen initiiert werden, damit diese neu entstandenen Nervenzellen differenzieren, überleben und sich in existierende neurale Netzwerke im Hippocampus adulter Mäuse integrieren. Aus diesen Ergebnissen erwarten wir uns Aufschluss über neue molekulare Targets für die Entwicklung von Behandlungen von Depression und neurodegenerativen Erkrankungen.