FORNEUROCELL II

BAYERISCHER FORSCHUNGSVERBUND ADULTE NEURALE STAMMZELLEN

Charakterisierung adulter Vorläuferzellen für das Striatum in Parkinsonmodellen

Arbeitsfeld:

In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass es nach akuten Läsionen (Dopamindepletion) oder durch alpha-Synuclein (ASN) bedingte Pathologie zu einer verminderten adulten Neubildung von Nervenzellen (Neurogenese) in Ratten- bzw. Mausmodellen des Morbus Parkinson kommt. Applikation von Wachstumsfaktoren (EGF und FGF-2) konnten erfolgreich adulte neurale Vorläuferzellen (aNPCs) des Vorderhirns aus ihrer Ursprungsregion - der Subventrikulärzone (SVZ) - in das läsionierte Striatum rekrutieren. Diese Zellen zeigten jedoch keinen reifen dopaminergen Phänotyp, obwohl die physiologisch stattfindende dopaminerge Neurogenese im Bulbus olfaktorius durch die Wachstumsfaktoren verstärkt wurde. Dies deutet darauf hin, dass zusätzliche intrinsische und/oder extrinsische Determinanten notwendig sind, um die Rekrutierung und dopaminerge Differenzierung von aNPCs aus der SVZ in das läsionierte Striatum zu ermöglichen. Konzeptionell werden wir in unserem Projekt spezifische Determinanten der dopaminergen Differenzierung in Parkinson Modellen testen, im speziellen die Transkriptionsfaktoren Pax6 und Lmx1a, die unter physiologischen Bedingungen die Generierung neuronal determinierter aNPCs sowie deren dopaminerge Differenzierung induzieren können. Diese Faktoren sollen in vitro aNPCs, die aus der SVZ isoliert wurden, in dopaminerge Nervenzellen differenzieren (Ziel A). Zusätzlich werden diese Determinanten lokal in die SVZ, den rostral migratorischen Strom, bzw. in das Striatum zusammen mit den Wachstumsfaktoren EGF/FGF-2 appliziert, um einen dopaminergen Phänotyp im Dopamindepletionsmodell (6-0HDA Läsion - Ziel B), bzw. zellulären Schädigungsmodell (alpha-Synuclein transgene Mäuse -Ziel C) zu induzieren. Durch diesen Ansatz werden wir den Einfluss dieser Transkriptionsfaktoren auf die dopaminerge Neurogenese in Maus- und Rattenmodellen des Morbus Parkinson testen. Zusätzlich zur dopaminergen Differenzierung von adulten, aus der SVZ stammenden aNPCs werden wir die Wiederherstellung der gestörten Motorfunktionen erfassen.