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BAYERISCHER FORSCHUNGSVERBUND INTERAKTION HUMANER GEHIRNZELLEN

Die Rolle von Oligodendrozyten bei Entwicklungsstörungen des Gehirns und resultierenden Erkrankungen

Als Myelin-bildendende Zellen sind Oligodendrozyten für schnelle Erregungsleitung und Informationsverarbeitung im Zentralnervensystem essentiell. Oligodendrozyten befinden sich in engem, wechselseitigem Kontakt mit Axonen und üben erheblichen Einfluss auf Neurone und die Entwicklung neuronaler Schaltkreise aus. So wird vermutet, dass globale Störungen der Gehirnentwicklung und daraus resultierende humane Krankheitsbilder wie Autismus-Spektrum-Störungen, Schizophrenie und kognitive Beeinträchtigungen häufig auch eine oligodendrogliale Komponente besitzen.

Um diese Hypothese zu untersuchen, werden neurale Zellkultur-Modelle des Pitt-Hopkins- und Siderius-Hamel-Syndroms generiert. Beide Syndrome sind unter anderem durch Mikrozephalie und kognitive Beeinträchtigungen charakterisiert und werden durch Inaktivierung von TCF4 bzw. PHF8, hervorgerufen. Diese beiden Faktoren sind transkriptionell aktiv und werden in Oligodendrozyten ebenso wie in Neuronen exprimiert.

Um die Rolle der beiden Faktoren bei der Entstehung der Syndrome zu untersuchen, werden in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSZ) mittels CRISPR-Cas9-induzierter Genomeditierung beide Gene inaktiviert. Aus diesen iPSZ werden genomeditierte humane induzierte Oligodendrozyten und Neurone erzeugt, die in Einzelkultur und in 2D- und 3D-Kokultur in Hinblick auf ihre intrinsischen Eigenschaften und die Interaktionen mit unveränderten Zellen verglichen werden. Darüber hinaus werden wir in den Ko-Kulturen einen der beiden Zelltypen in genomeditierter Variante mit dem anderen Zelltyp in ursprünglicher Form zusammenbringen, um die Auswirkungen oligodendrozytärer Veränderungen auf das Neuron (und vice versa) zu untersuchen. Komplementieren werden wir unsere Studien durch analoge Experimente an Primärzellkulturen der Maus, um Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen Maus und Mensch zu bestimmen.

Projektleitung:

Prof. Dr. Michael Wegner
Institut für Biochemie, FAU Erlangen-Nürnberg

Projektmitarbeiter/innen:

Celine Bernhardt

Projektpartner: