FORINGEN

BAYERISCHER FORSCHUNGSVERBUND INFEKTOGENOMIK

DT-8 HIV-1 Vpr als Target für anti-retrovirale Therapie.

Arbeitsfeld:

Seit der Entdeckung des humanen Immundefizienz-Virus (HIV), dem Erreger des acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), sind bis heute etwa 20 Mio Menschen an AIDS gestorben. Die Tendenz der Neuinfektionen ist seit Jahren ist steigend. Trotz der Einführung der hoch aktiven anti-retroviralen Therapie (HAART) in der Mitte der neunziger Jahre, welche die Lebenserwartung von HIV-Infizierten in entwickelten Ländern wesentlich verbessern konnte gibt es bislang keine endgültige Heilung. Problematisch für die Therapie einer HIV-Infektion ist die Tatsache, dass HIV trotz intensiver HAART-Behandlung in den latent infizierten Zellen des Immunsystems persistiert und daher nicht eliminiert werden kann. Da die bisher in der Therapie angewendeten Medikamente gegen virale Zielproteine gerichtet sind, kommt es, bedingt durch die hohe Mutationsrate des Virus, früher oder später zu Therapieversagen und Ausbruch des AIDS. Da die Mutationsrate des humanen Genoms im Vergleich zu HIV ca. 106-Mal niedriger ist, stellen zelluläre Proteine, welche für die Replikation von HIV von Bedeutung sind, ein interessantes Ziel für die Entwicklung neuartiger Therapieverfahren dar. Diese geraten auch zunehmend in das Interesse der pharmazeutischen Industrie. Zelluläre Targets schließen einzelne Faktoren, Proteine oder auch Multi-enzymkomplexe ein, welche zum einen essentielle Funktionen im HIV-Replikationszyklus ausüben, zum anderen selektiv durch Medikamente beeinflusst werden können, ohne dabei vitale Funktionen der Zelle zu stören. Das zelluläre Enzym Cyclophilin A (CypA) bietet ein viel versprechendes Ziel für eine mögliche antivirale Therapie. Zum einen spielt das Enzym in verschiedenen Stadien der Virusreplikation eine essentielle Rolle, zum anderen ist eine spezifische Hemmung des Enzyms mittels Medikamenten möglich, da es für das Überleben der Zelle keine essentielle Funktion übernimmt. Kürzlich wurde von uns eine Interaktion von CypA mit dem HIV-1 Pathogenitätsfaktor Vpr nachgewiesen, welche die funktionale Expression des Vpr-Proteins reguliert. Vpr wird im HIV-1 Replikationszyklus verschiedene Funktionen zugeschrieben: Induktion des Zellzyklusarrestes, Transport des viralen Genoms in den Zellkern, Veränderung der Kernmembranstruktur, Co-Aktivierung des Glykocortikoid-Rezeptors sowie die Induktion von Apoptose. Wesentlicher Grund für die Fähigkeit von HIV-1, in den sich nicht teilenden Zellen des Virusreservoirs zu integrieren, ist die Wirkung von Vpr. Vpr hat daher eine hauptsächliche Bedeutung für die HIV-Replikation in den Zellen, die das virale Reservoir bilden, in denen HIV auch bei HAART persistiert, und beeinflusst somit entscheidend die Pathogenese von AIDS. Die Verhinderung des Virus-Einbaus von Vpr wird in erster Linie die Replikation von HIV-1 in sich nicht mehr teilenden Zellen des Virusreservoirs beeinträchtigen. Dies würde eine neuartige anti-retrovirale Therapie eröffnen, welche in Kombination mit der Standard HAART-Therapie eventuell zur Eliminierung von HIV aus dem Virusreservoir führen könnte.